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怎样才能让“一致性评价”不变成“一次性评价”？
时间：2022-09-28 11:11
医药网4月21日讯 从根本上来说，注射型一致性评价工作的往前推进，意味着质量、疗效不达标的产品将会逐步退出市场。越来越多的注射剂将完成一致性评价的工作，且被纳入到集采范围之列。而相较于化药来说更高的技术门槛、更严格的质量要求以及更全面的质量监管，决定了注射剂的一致性评价不会，也不可能成为一次性评价。
没有人能提前预测到，一次常规的境外生产现场核查，“引爆”了一个当红的进口厂家的原研注射剂品种，进而又让国内高达6000亿元的化药注射剂市场，风云突变。
2020年3月25日，国家药品监督管理局官网发布公告，称即日起暂停进口、销售和使用新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型），原因为在药品境外生产现场检查中，发现该产品部分关键生产设施不符合我国药品生产质量管理的基本要求。
由于新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是第二轮带量采购的中标品种，涉及北京、天津、浙江等10个供应地区，药监局进口“禁令”一出，联合采购办公室相应做出迅速调整。25日晚间，上海阳光医药采购网发布公告表示，宣布取消新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）中选资格，并按照规则启动替补程序，由具备资质的其他中选企业供应原Celgene Corporation供药省份，确保相关地区的药品供应。
国家药监局发布的通知，以及各方随之而来的迅速应对，无疑释放出了关键信息：药品质量直接关系人民健康，无论外资或内资，原研药或仿制药，境外或境内生产，都要强化质量意识、切实负责起质量责任，在质量问题上没有例外，不存在“超国民待遇”。
而同样的事情往往有不同的解读。有乐观者认为：原研产品出了问题不怕，因为还有通过了注射剂一致性评价的国产品种。后续发生的事实也的确如此：3月27日上海阳光医药采购网公告显示，石药欧意和江苏恒瑞已确认替补新基供应的省份。
但也有悲观者认为：原研产品质量尚不能保证，向来靠低价和原研产品抢市场的国内品种又如何能自信满满的确保质量一定能稳定可控？进展许久的注射剂一致性评价工作，又如何能够保证不是“一次性评价”？
等等质疑之声，不绝于耳。恰如南美洲热带雨林中扇动翅膀的那只蝴蝶，引发的两周之后美国德州的龙卷风：注射剂一致性评价不断进展的当下，高达6000亿的注射剂市场将如何改变？“一致性评价”与“一次性评价”的舆论争端中，怎样做，才能重拾社会对于国产品种质量的信心？
01 关键政策发布在即：一致性评价≠一次性评价
化药注射剂到底是一个多大的市场？米内网的数字显示，2018年化药注射剂在国内市场（中国公立医疗机构终端+中国城市零售药店终端）的用药规模，是6264.04亿元。中康CMH的数据显示，2016年国内注射剂用药规模总共为7577亿元，其中化药注射剂占据了72%的份额。
简而言之，化药注射剂本身就是一个规模巨大的市场。这也是为什么，注射剂一致性评价工作的开展，屡屡在中办国办、药监局、CDE等各个层级的部门文件中所出现的原因。从2017年10月中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中“对已上市药品注射剂剂型再评价，力争用5至10年左右时间基本完成”的顶层设计描述，到2017年12月份CDE公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》，再到2019年3月CDE首次发布242个注射剂参比制剂，能够看到尽管囿于各种原因进展稍显缓慢，但关于仿制药注射剂一致性评价的动作却始终在往前推进，方向从未有过变化。
2019年10月5日，NMPA发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》，进一步明确注射剂一致性评价的技术和申报细节。而据E药经理人从行业中获得的消息，目前该文件已经在内部讨论，预计在今年下半年即会推出关于注射剂一致性评价的正式文件。
毫无疑问的是，政策层面的全力支持将会是国内企业陆续上马注射剂一致性评价的重要源动力。关于注射剂一致性评价技术要求的正式出台，也将意味着这一工作在政策层面将有巨大推进，但同时其也意味着，注射剂一致性评价也将面临更为严格的外在要求。
举例来说，当前的征求意见稿涉及的方面实际上已经非常全面，例如对于参比制剂的要求，对于处方工艺技术、原辅包质量控制技术、质量研究与控制技术、稳定性研究技术的要求，对于特殊注射剂、改规格注射剂等如何进行一致性评价的要求，等等。尤其是相较于2017版征求意见稿的变化，包材相容性研究、致变突变杂质研究、包装系统密封性研究等一系列技术问题，实际上都成为了企业在进行注射剂一致性评价时必须攻克的“难点”，企业想要完成注射剂的一致性评价，势必要对于原研产品或参比制剂进行彻底、完整的研究，从而真正达到质量与疗效的一致。
此外，由于注射剂直接注射进入体内，安全性至关重要。在取消药品GMP认证发证的情况下，如何加强药品GMP质量监管也成为关注重点。今年最新修订的《药品生产监督管理办法》中指出，取消GMP认证发证后，药品生产质量管理规范仍然是药品生产活动的基本遵循和监督管理的依据，药品监管部门将切实加强上市后的动态监管，由五年一次的认证检查，改为随时对GMP执行情况进行检查，监督企业的合规性，对企业持续符合GMP要求提出了更高的要求。
02 集采政策日趋完善，企业把好质量“生命线”
值得注意的是，为确保“一致性评价≠一次性评价”，以及随着对一致性评价的深刻认识，尤其是带量采购试点扩围推向全国后，国家集采招标部门为保证中选药品的供应和质量，在相关政策上也做了调整和完善。
如2019年8月15日，第二轮4+7城市药品集中采购扩围通气会上，联采办的代表便表示，企业需要明确说明原料药的来源，保证原料药的供应在很大程度上是保证产能的一个重要因素，会后会调查产能，并根据企业申报的产能调整采购量。此外，全国扩围中完善中选规则，引导企业有序竞争，增加中选企业数量，避免供应风险、垄断风险。
在结果执行中，相关部门也采取有力措施保障中选药品的质量：督促中选企业落实药品质量安全的主体责任，严格落实原辅料质量控制，严控源头质量风险，严格按批准的处方工艺组织生产，加快药品信息化追溯体系建设；加强对中选药品生产、流通、使用全链条质量监管，提高抽检频次，加强不良反应监测，加大违法违规企业追责力度。
有化药注射剂生产企业的负责人也向E药经理人表示，目前在各个地方，药监部门对于已经通过一致性评价的品种、进入国家和地方集采的品种，都是作为重点监控对象来管理的。“也就是说，同样是注射剂，其他品种不一定每年都要查的，但我们通过一致性评价的品种是每年必须要查的，既要常规检查，还有结合各种行动的飞行检查，怕的就是出现质量问题。”
由此可见，政策的扶持，加上过评的高门槛，以及来自监管机构的高要求，三重保障之下实际上已经足以确保通过一致性评价的注射剂产品，在质量、疗效上都是一致且可控的。而对于行业普遍担心的降价引发的利润过低不利于质量保证的问题，事实上如今从企业的角度来说，当前的局势已经十分清楚：质量才是真正的生命线。
“比如说没有人会因为中标的价格低了就去变更自己的工艺。”上述企业负责人表示，尚且不说原料药更换、工艺更换都属于关键变更，在当前原辅料关联审评以及GMP要求的背景下都需要进行严格的报备，即便是按照公司本身的要求，也是都要按照严格的流程去申报或者备案。
完成注射剂一致性评价需要前期研究、注册、生产三个环节共同发力。注射剂一致性评价的核心在于产品设计，包括生产工艺和质量控制措施设计，研发阶段设计得科学，商业化产品的质量和稳定性会水到渠成。同时在产品的生命周期中应用质量风险管理的要求，使得风险管理融入至设计中，以确保准确地识别潜在的质量风险源，再根据风险源的风险大小制定合适的控制措施与策略。这样做的一个直接的结果是企业成本较高，但减少了上市后或者上市期间带来的风险、变更成本。
前期研究工作扎实，注册部门在收到药监局审评“缺陷答复”时才能保持镇定，一次性答复成功，这也意味着企业审评审批会更高效。
注射剂生产环节重要性不容忽视，研发部门完成工艺开发和质量研究后，质量部门会一起参与到工艺开发报告、质量标准，分析方法等资料的审核，通过这些审核来确定生产场地的匹配性，还需要对供应商的质量体系有一个确认，使他所供应的物料能够保证持续的符合相关标准要求。而在技术转移实施的过程当中，就需要把工作列表做详细，以减少工作失误。
毫无疑问的一点是，随着注射剂一致性评价工作的逐步开展，越来越多的注射剂将完成一致性评价的工作，也会有越来越多的产品被纳入到集采范围之中。但是，究竟是谁能够在市场中胜出，谁去瓜分6000亿之多的巨大市场，谁又以让行业大跌眼镜的低价在集采中中标……这些问题实际上都不会是顶层制度和社会所关系的话题。政策的终极目的在于，最终要应用到病人身上的这支药，质量是否足够过关，疗效是否足够有用，安全性是否能得到肯定的保障，以及百姓最终能否有能力支付。
而在当前国家集采已经进行多轮、仿制药一致性评价已经顺利开展的情况下，相信这样的愿景并不会太过遥远。从根本上来说，注射型一致性评价工作的往前推进，意味着质量、疗效不达标的产品将会逐步退出市场。而相较于化药来说更高的技术门槛、更严格的质量要求以及更全面的质量监管，决定了注射剂的一致性评价不会，也不可能成为一次性评价。
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